Flash McQueen, une auto de course recrutée promise au succès, découvre que dans la vie, il est plus important de vivre son parcours que de franchir la ligne d'arrivée, alors qu'il se retrouve par inadvertance sur l'ennuyante Route 66 à Radiator Springs. Traversant le pays pour se rendre au Championnat de la Coupe Piston, McQueen vient à rencontrer les personnages excentriques de la ville – incluant Sally, le Doc Hudson et Mater – qui l'ont aidé à réaliser qu'il y a des choses plus importantes que les trophées, la célébrité et les commanditaires.